Evangelisches Krankenhaus Hattingen
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Die mikroskopische Kolitis (kollagene und lymphozytäre Kolitis), die Strahlenkolitis und die ischämische Kolitis sind seltene Formen von Kolitiden, die durch eindeutige histologische Befunde (mikroskopische Kolitiden) bzw. definierte ätiologische Faktoren (Strahlenkolitis, ischämische Kolitis) charakterisiert sind.
In diesem Beitrag sollen diese 3 Entitäten vorgestellt werden. Der Fokus wurde auf die Darstellung der beiden Formen der mikroskopischen Kolitis gelegt, da hierzu aktuell überzeugende Empfehlungen aus kontrollierten Therapiestudien vorgelegt wurden (1).
Die mikroskopische Kolitiden - kollagene und lymphozytäre Kolitis - werden mit Blick auf das klinische Leitymptom auch unter dem Oberbegriff des Syndroms der wässrigen Diarrhoen zusammengefaßt. Zu berücksichtigen bleibt, dass die größere Zahl von Untersuchungen zur kollagenen Kolitis vorliegt.
Merke: wässrige Diarrhoen sind das Leitsymptom der mikroskopischen Kolitis.
Epidemiologische Studien zeigen übereinstimmend, dass Frauen deutlich häufiger als Männer von den mikroskopischen Kolitiden betroffen sind (2, 3, 4, 5, 6, 7, 8). In Europa wird die geringste Inzidenz (0,6) wird für Frankreich (8), die höchste (5,2) für Island (2) angegeben. Die höchsten Inzidenzraten finden sich entsprechend den Untersuchungen aus Schweden in der Gruppe von Frauen, die älter als 60 Jahre sind. Hier beträgt die Inzidenz 26,9 pro 100.000. Epidemiologische Untersuchungen aus Schweden (6) und USA (7) zeigen übereinstimmend einen Anstieg der Inzidenzraten in den vergangenen Jahren.
Merke: die mikroskopische Kolitis tritt bei Frauen gehäuft auf.
Die Dominanz des weiblichen Geschlechtes ist bei der lympozytären Kolitis (2,1 : 1 bis 5,0 : 1) nicht so deutlich wie bei der kollagenen Kolitis. Die höchsten Inzidenzraten wurden bei älteren Frauen beobachtet. Olesen et al. (6) gaben für Skandinavien die Inzidenz mit 4,4 pro 100.000 an. Das mediane Alter bei Diagnosestellung betrug 59 – 70 Jahre. Auch für die lymphozytäre Kolitis wurden nach den Untersuchungen von Pardi et al. (7) steigende Inzidenzraten in den vergangenen Jahren gefunden.
Hinsichtlich der Ursache werden genetische Faktoren (HLA-Determination) ebenso diskutiert wie eine infektiöse Genese (Yersinien-Antikörper; 9). Verschiedene Mediatoren (TGF-ß, VEGF) wurden im Rahmen der entzündlichen Reaktion beschrieben (10). Es besteht offensichtlich ein erhöhter Konsum von nicht-steroidalen Antirheumatika in der Vorgesichte der Patienten mit kollagener Kolitis (11l). Weiterhin wurde eine veränderte Absorption von Gallensäuren berichtet (12). Entgegen früherer Annahmen, dass die mukosale Kollagensynthese bei kollagener Kolitis gesteigert sei, sprechen die aktuell vorliegenden Untersuchungen für einen verminderten Kollagenabbau. Die Bedeutung luminaler Agenzien wird dadurch verständlich, dass die Anlage eines Ileostomas histologisch zu einer deutlichen Reduktion des Kollagenbandes führt.
Merke: der Kollagenabbau ist bei kollagener Kolitis vermindert.
Die wässrige Diarrhoe ist das Leitsymptom der mikroskopischen Kolitis (13, 14). In einem größeren Patientenkollektiv von 163 Patienten mit kollagener Kolitis berichteten Bohr und Mitarbeiter (13) über das Auftreten nächtlicher Diarrhoen in einer Häufigkeit von 27 % (vgl. Tab. 1).
Tab.:1 Symptomatik bei kollagener Kolitis | |
---|---|
wässrige Diarrhoen | 100 % |
nächtliche Diarrhoen | 27 % |
Gewichtsverlust | 42 % |
abdominelle Schmerzen | 41 % |
Übelkeit | 21 % |
Meteorismus | 12 % |
Im Kontext der mikoskopischen Kolitiden wurden das Sjögren-Syndrom, das Raynaud-Syndrom, die rheumatoide Arthritis (sero-positiv/sero-negativ), die Psoriasis, die Sprue und Schilddrüsenfunktionsstörungen (Hyper- bzw. Hypothyreose) beschrieben.
Es ist unverzichtbar, bei Patienten mit wässrigen Diarrhoen, die länger als vier Wochen bestehen, auch bei endoskopischem Normalbefund Stufenbiopsien aus der Darmschleimhaut zu entnehmen, um „mikroskopisch“ die Diagnose einer mikroskopischen Kolitis stellen zu können. Nach den Untersuchungen von Marshall et al. (15) wird bei Patienten mit wässrigen Diarrhoen, die länger als 4 Wochen bestehen und endoskopischem Normalbefund, in ca. 10 % die Diagnose einer mikroskopischen Kolitis gestellt. In ca. 25 % der Fälle wurde die kollagene Kolitis ausschließlich im rechten Hemikolon diagnostiziert (16).
Merke: bei Patienten mit wässrigen Diarrhoen und endoskopischem Normalbefund sind Biopsien unverzichtbar.
Abb.: 2: Histologisches Bild der lymphozytären KolitisHistologisch ist die kollagene Kolitis durch den Nachweis eines charakteristischen subepithelialen Kollagenbandes (> 10 µm) charakterisiert. Daneben besteht ein entzündliches Infiltrat der Tunica propria aus Lymphozyten und Plasmazellen (Abb. 1). Bei der lymphozytären Kolitis besteht eine Vermehrung der intraepithelialen T-Lymphozyten im Deckepithel der Kolonschleimhaut. Das Deckepithel ist abgeflacht und verschmälert. Ein Kollagenband liegt im Unterschied zur kollagenen Kolitis nicht vor (Abb. 2). Wegweisend für die lymphozytäre Kolitis sind > 20 intraepitheliale Lymphozyten pro 100 Epithelzellen.
Merke: das pathognomonische Kollagenband und das lymphozytäre Infiltrat sind die typischen histologischen Merkmale der kollagenen Kolitis.
Das Reizdarm-Syndrom vom Diarrhoe-Typ, die Lactoseintoleranz und die NSAR-assoziierte Enterokolitis sollten in differenzialdiagnostischer Hinsicht berücksichtigt werden. Es ist obligat, gastrointestinale Infektionen im Vorfeld mittels Stuhlkulturen auszuschließen.
Nach einer Langzeituntersuchung von Bonderup et al. (17) besteht bei der Mehrzahl der Betroffenen ein benigner Langzeitverlauf: 42 % der Patienten wiesen chronische oder intermittierende Diarrhoen auf, 4 von 24 Patienten (17 %) waren über 2 – 10 Jahre symptomfrei. In Übereinstimmung hiermit fanden Madisch et al. (18) bei 50 % der Patienten mit kollagener Kolitis stabile Remissionen unter einer antiinflammatorischen Therapie, während bei 30 % der Patienten die Symptome persistieren. Nach 10 Jahren gaben 11 Patienten (23,4 %) persistierende Diarrhoen ohne Änderung der Stuhlfrequenz und -konsistenz an. Vier Patienten (8,5 %) zeigten eine Reduktion ihrer Stuhlfrequenz um mindestens 50%. 23 Patienten (48,9%) waren in Remission mit normaler Stuhlkonsistenz und -frequenz, davon erhielten 20 Patienten eine antiinflammatorische Therapie. Nach einer zwischenzeitlichen Remission während es Nachbeobachtungszeitraums erlitten 9 Patienten (19,2%) ein Rezidiv ihrer Beschwerden. Die mikroskopische Kolitiden stellen keine Präkanzerose dar.
Im Rahmen kontrollierter Therapiestudien wurden Wismut, Weihrauch, Budesonid und Prednisolon untersucht.
Fine et al. (19) behandelten im Rahmen einer randomisierten Placebo-kontrollierten Studie (n=9 mit kollagener Kolitis, n=5 mit lymphozytärer Kolitis) über 8 Wochen mit 3 x 3 Tabletten Bismuth-Subsalicylat a 262 mg pro Tag versus Placebo. Während in der Verum-Gruppe alle Patienten auf die Therapie ansprachen, wurde bei keinem Patienten in der Placebo-Gruppe ein klinscher Erfolg erzielt.
Die Rationale zum Einsatz von Boswellia serrata ist die Hemmung der Leukotrien-Synthese. Madisch et al. (20) konnten in einer placebokontrollierten Studie den Effekt der Weihrauch-Therapie nachweisen. Bei Gabe von 3 x 400 mg Boswellia serrata Extrakt waren nach 6 Wochen 63,3 % der Patienten in klinischer Remission. Der Unterschied zu Plazebo (26,7 %) ist statistisch hochsignikant (p=0,04).
Die Rationale für den Einsatz von Budesonid bei kollagener Kolitis ist die hohe Verfügbarkeit des Steroids am Ort der lymphozytären Infiltration bzw. des Kollagenbandes (21). Nach den ersten positiven Ergebnissen zum Einsatz von Budesonid bei kollagener Kolitis (22) wurden in den letzten Jahren drei Placebo-kontrollierte Studien (23, 24, 25) und zwei nachfolgende Metaanalysen (26, 27) zur Effektivität von oral verabreichtem Budesonid (Tagesdosis: 9 mg) über 6-8 Wochen zur Behandlung der kollagenen Kolitis publiziert. Diese Untersuchungen zeigen, dass Budesonid gegenüber Placebo in Bezug auf das klinische und histologische Ansprechen signifikant überlegen ist (vgl. Tab. 2 und 3). Aufgrund der galenischen Zubereitung und der hohen lokalen Verfügbarkeit einerseits und der hohen Rezeptorbindungsaktivität andererseits scheint Budesonid sehr gut geeignet zu sein für die Therapie der kollagenen Kolitis.
Merke: Budesonid ist aufgrund der hohen lokalen Verfügbarkeit gut geeignet für die Therapie der mikroskopischen Kolitis.
Tab.: 2 Klinische Besserung der kollagenen Kolitis: Budesonid vs. Placebo (chandre et al., 26)
Studie | Budesonid (n=47) | Placebo (n=47) | Weight (%) | Odds ratio* (95% KI) |
---|---|---|---|---|
Baert et al., (23) | 8/11 | 3/12 | 25.0 | 6.23 (1.26, 30.92) |
Bonderup et al., (24) | 10/10 | 2/10 | 21.1 | 23.73 (4.15, 135.72) |
Miehlke et al., (25) | 20/26 | 3/25 | 53.8 | 13.08 (4.39, 38.99) |
Total | 38/47 | 8/47 | 100.00 | 12.32 (5.53, 27.46) |
* < 1 Vorteile für Placebo, > 1 Vorteile für Budesonid; KI: Konfidenz Interval
Tab. 3: Histologische Besserung der kollagenen Kolitis: Budesonid vs. Placebo (Chande et al., 26)
Studie | Budesonid (n=47) | Placebo (n=47) | Odds ratio (fixed)* (95% KI) |
|
---|---|---|---|---|
Baert et al., (23) | 10/11 | 4/12 | 20.00 (1.85, 216.19) | |
Bonderup et al., (24) | 10/10 | 3/10 | 45.00 (2.01, 1006.80) | |
Miehlke et al., (25) | 14/26 | 1/25 | 28.00 (3.28, 238.91) |
* < 1 Vorteile für Placebo, > 1 Vorteile für Budesonid; KI: Konfidenz Interval
Die Zahl der Patienten mit kollagener Kolitis, die behandelt werden muß, um einen Patienten in Remission zu bringen („number needed to treat“ = NNT) wird mit 1,58 angegeben (27). Budesonid verbessert nachweislich die Lebensqualität von Patienten mit kollagener Kolitis (28). Aufgrund des signifikanten Wirksamkeitsnachweises wurde Budesonid kürzlich in Deutschland zur Therapie der kollagenen Kolitis zugelassen. Budesonid führt zu einem deutlichen Anstieg der Gallensäurenaufnahme von 23 ± 9,9 % auf 40 ± 14,7 % im 75Selen-Homotaurocholsäure-Test. (29).
Munck und Mitarbeiter (30) untersuchten 12 Patienten, die im Verhältnis 3:1 randomisiert wurden. 9 Patienten erhielten 50 mg Prednisolon pro Tag für 2 Wochen. 3 Patienten wurden mit Placebo behandelt. Im Ergebnis kam es bei 7 von 9 Patienten zu einer Verminderung des Stuhlgewichtes, bei 5 von 9 Patienten zu einer Verminderung der Stuhlfrequenz. 2 von 9 Patienten kamen unter diesem Therapieregime in klinische Remission. In der Placebo-Gruppe wurde lediglich bei einem Patienten eine Verminderung des Stuhlgewichtes registriert.
Miehlke et al. (31) konnten kürzlich placekokontrolliert die Effektivität von Budesonid in der Behandlung der lymphozytären Kolitis zeigen. Nach 3 bzw. 6 Wochen sind die Ansprechdaten in der Budesonid-Gruppe signifikant höher (p=0,004) als in der Placebogruppe (66 % vs. 23 % bzw. 86 % vs. 47 %). Die Rezidivrate nach Beendigung der Budesonid-Therapie bleibt zu berücksichtigen (32).
Merke: die Mehrzahl der Therapiestudien liegt zur kollagenen Kolitis vor. Diese belegen überzeugend den Effekt von 9 mg Budesonid in der Akuttherapie.
Die akute Strahlenkolitis tritt charakteristischerweise in einem Zeitraum bis zu 6 Monaten nach einer Radiatio auf. Sie betrifft mehrheitlich Frauen aufgrund der Bestrahlung von gynäkologischen Tumoren. Offensichtlich besteht eine Korrelation zwischen der Höhe der applizierten Strahlendosis und dem Grad der entzündlichen Schleimhautveränderungen. Eine Strahlenkolitis tritt sicher ab einer Dosis von 50 Gray auf. Aufgrund der anatomischen Lagebeziehung zum bestrahlten Zielorgan tritt meist eine Proktosigmoiditis auf. Die chronische Strahlenkolitis tritt demgegenüber verzögert nach 9 – 12 Monaten auf (33). Zu berücksichtigen bleibt, dass die endoskopisch nachgewiesene Mukosaschädigung, nicht zwangsläufig zu klinischen Beschwerden führen muss. Hinsichtlich der Ursache der Strahlenschäden wird eine direkt toxische Schädigung des Darmepithels diskutiert. In der akuten Phase kommt es zu einem Ödem der Darmschleimhaut und Vulnerabilität. Bei chronischer Schädigung steht eine Atrophie und Fibrosierung im Vordergrund.
Merke: Zwischen der Höhe der applizierten Strahlendosis und dem Ausmaß der Schleimhautveränderungen eine enge Korrelation.
Die akute Symptomatik kann aufgrund der Schädigung der Dickdarmschleimhaut durch Diarrhoen und rektale Blutungen gekennzeichnet sein. Bei chronischer Strahlenkolitis kann es zum Auftreten von Inkontinenzbeschwerden sowie wässrig-blutigen Diarrhoen, Fisteln oder Blutungen kommen.
Der wegweisende Baustein in der Diagnostik ist die Anamnese mit Angabe der vorangegangenen Radiatio bzw. der sich post-Radiatio entwickelnden Symptomatik. Die endoskopischen Befunde sind unspezifisch und durch das Auftreten einer hämorrhagisch-ödematös veränderten Schleimhaut mit Entwicklung von Ulzera gekennzeichnet.
Im Bezug auf die Symptomatik und die endoskopischen Befunde sind die Kolitis ulcerosa und der Morbus Crohn wichtige, differenzialdiagnostisch abzugrenzende Erkrankungen. Weiterhin bleiben die ischämische Kolitis und die NSAR-Kolopathie zu berücksichtigen
Merke: der endoskopische Befund bei Strahlenkolitis ist meist uncharakterisch.
Die akute Strahlenenterokolitis heilt unter symptomatischer Therapie praktisch immer aus. Im Unterschied hierzu werden Patienten mit chronischer Schleimhautschädigung praktisch nicht beschwerdefrei.
Die prophylaktische Gabe eines Salicylates (Balsalazid) scheint einen protektiven Effekt zu haben (34). Eine kausale Therapie der akuten Strahlenkolitis gibt es nicht. Daten aus kontrollierten Studien sind limitiert. In einer kontrollierten Studie (35) wurden Einläufe mit Sucralfat (2,0 g BID) mit Sulphasalazin-Klysmen (3,0 g/d) in Kombination mit Prednisolon-Klysmen (20 mg BID) bei Proktosigmoiditis verglichen. In beiden Gruppen fand sich ein gutes Ansprechen mit Vorteilen für Sucralfat-Klysmen. In einer kontrollierten Studie fanden sich keine Vorteile für die Anwendung von Einläufen mit kurzkettigen Fettsäuren (36). In symptomatischer Hinsicht werden Stopfmittel wie Loperamid, Opiumtropfen oder auch Kohle empfohlen. Auch die Behandlung der chronischen Strahlenkolitis richtet sich die Therapie an den Leitsymptomen. Hier wird ebenfalls Loperamid, Colestyramin und Opiumtropfen eingesetzt. Weitere Therapieansätze ähneln dem Konzept der Behandlung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen durch den Einsatz von Salicylaten und Steroiden.
Die ischämische Kolitis ist durch eine Minderperfusion des Kolons, die akut oder chronisch sein kann, gekennzeichnet. In epidemiologischer Hinsicht betrifft die Erkrankung meist ältere Patienten, die in typischer Weise auch an anderen Gefäßen Durchblutungsstörungen aufweisen. Hinsichtlich der Manifestation im Kolon ist die Ischämie der A. mesenterica inferior von Bedeutung.
Tab. 4: Mögliche ätiologische Faktoren der ischämischen Kolitis (mod. nach Eickhoff und Riemann, 37)
Ätiologie | |
---|---|
Vaskulär |
|
zirkulatorisch |
|
mechanisch |
|
medikamentös |
|
Selten |
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Die Symptomatik ist durch das Auftreten von plötzlichen Abdominalschmerzen charakterisiert. Weiterhin können peranale Blutungen auftreten. Wegweisender Hinweis in der Anamnese kann eine vorhandene periphere arterielle Verschlusskrankheit sein.
Die Angiographie ist der Goldstandard in der Diagnostik der akuten arteriellen Ischämie. Die rasche Diagnostik und Therapie kann die möglichen Komplikationen verhindern bzw. reduzieren. Laborchemisch können in Abhängigkeit vom Ausmaß der Ischämie eine Leukozytose, CRP-Erhöhung und ein Anstieg des Laktates auffallen (38). Die Endoskopie zeigt ein unspezifisches Bild einer hämorrhagisch-erosiven oder ulcerierenden Kolitis, so dass sich die Differentialdiagnose einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung ergibt. Die Extremform ist die Gangrän der Dickdarmschleimhaut.
Merke: Die Differenzialdiagnose der ischämischen Kolitis umfasst die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen im engeren Sinne, die Strahlenkolitis, die NSAR-Kolopathie sowie entzündliche Darmerkrankungen infektiöser Genese.
Bei komplettem Verschluss der A. mesenterica superior wird die Letalität mit > 50 % angegeben. Komplikativ kann es zur Ausbildung von Stenosen kommen.
Daten aus kontrollierten Therapiestudien zur Behandlung der ischämischen Kolitis liegen nicht vor. Die Gabe von Heparin wird empfohlen. Der Einsatz von Mesalazin kann nützlich sein. Die chirurgische Entfernung der ischämischen bzw. im Verlauf des nekrotischen Darmsegmentes bei schweren Verläufen ist dringlich indiziert.
(Publikation GastroUptodate CME-Fortbildung 2008)